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NTP 441: Tóxicos para la reproducción masculina

Toxiques pour le reproduction masculine
Toxicants for male reproduction

Redactores:

Alicia Huici Montagud
Doctora en Ciencias Biológicas

Marta Bonilla Hidalgo
Licenciada en Ciencias Biológicas
Licenciada en Farmacia

CENTRO NACIONAL DE CONDICIONES DE TRABAJO

Los estudios de exposiciones laborales y fertilidad masculina se han prodigado en las últimas décadas desde que se asociara la exposición al pesticida dibromocloropropano (DBCP) con infertilidad en trabajadores. En estudios de población general, una aparente disminución de la concentración media de espermatozoides apunta, como una de las principales causas, a la contaminación ambiental, incluyendo las exposiciones laborales. La normativa en vigor recoge una serie de sustancias que pueden afectar a la fertilidad masculina en el medio laboral,- el objetivo de esta Nota Técnica de Prevención es darías a conocer, comentar sus mecanismos de acción y ayudar a la identificación de sus posibles efectos.

Introducción

Las sustancias clasificadas formalmente como tóxicos para la reproducción (Real Decreto 363.95), es decir, que pueden tener efectos sobre la reproducción humana, incluyen dos grupos:

Por otra parte, hay que tener en cuenta que los mutágenos afectan también a la reproducción, puesto que sus efectos son transmitidos a la descendencia o condicionan su viabilidad (véase, apartado Sustancias mutagénicas).

Esta NTP se centra en estos dos últimos grupos de sustancias, tóxicos para la fertilidad y mutágenos, y sus posibles efectos en el hombre, que incluyen:

Dada la complejidad del sistema reproductivo masculino, que permite múltiples puntos de interacción con agentes externos, la relación causa-efecto no siempre resulta clara.

Proceso reproductivo

Sistemas implicados y funciones

La función reproductora en el hombre implica al sistema neuro-endocrino y a las gónadas. Los testículos, las gónadas masculinas, presentan dos funciones bien diferenciadas:

Ambas funciones son controladas por vía endocrina desde la pituitaria anterior, que secreta dos gonadotropinas: la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH); secreción modulada, a su vez, por hormonas procedentes de los propios testículos en un sistema de retroalimentación (véase figura 1).

Fig. 1: Integración de los sistemas implicados en la reproducción masculina

Procesos endocrinos

En el hombre, la FSH y la LH son secretadas continuamente desde la pubertad; sus funciones son:

La testosterona regula la secreción de LH actuando sobre el hipotálamo y la pituitaria anterior en un proceso de homeostasis negativa. La espermatogénesis, la maduración del esperma, el crecimiento y actividad secretora de las glándulas accesorias, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y el comportamiento sexual dependen hormonalmente de la testosterona. Todos estos procesos pueden verse indirectamente afectados por tóxicos que interfieran con el metabolismo de la testosterona.

Este delicado equilibrio hormonal es muy sensible a la acción de xenobióticos que actúen bien por vía directa, como en el caso de los xenoestrógenos y esteroides sintéticos (p.e., en la producción de anticonceptivos), o bien indirectamente por alteración hepática o renal que afecte al metabolismo de las hormonas endógenas (caso de algunos pesticidas).

Procesos gonadales

Espermatogénesis

La espermatogénesis tiene lugar en el epitelio de los tubos seminíferos. Junto a la membrana basal se encuentran las espermatogonias, las células germinales masculinas, iniciadoras de la línea celular que dará lugar a los espermatozoides. Las espermatogonias permanecen en reposo desde el nacimiento hasta la pubertad, en que retoman su actividad proliferativa (véase figura 2).

Fig. 2: Espermatogénesis

El epitelio germinal produce diariamente millones de espermatozoides y la población de espermatogonias es reemplazada continuamente. Para cumplir estas dos funciones las espermatogonias se dividen por mitosis y dan lugar a nuevas espermatogonias; de entre ellas, algunas células iniciarán el ciclo espermatogénico.

De la división mitótica de las espermatogonias provienen los espermatocitos primarios, en los que tiene lugar la meiosis. El resultado de esta división será la reducción de la dotación cromosómica normal (44XY, diploide) a la mitad (22X ó 22Y, haploide). En una primera fase de división se forman espermatocitos secundarios, todavía diploides; la segunda fase rinde espermátidas haploides que no se dividen, se transforman en espermatozoides por un proceso de diferenciación llamado espermiogénesis.

La espermiogénesis normal requiere de las células de Sertoli presentes también en los tubos seminíferos y con numerosas funciones, entre ellas la de controlar el ambiente inmediato alrededor de los espermatocitos y sintetizar hormonas y proteínas. Algunos productos químicos afectan indirectamente a la espermatogénesis actuando a través de ellas.

La espermatogénesis es un proceso crítico en la reproducción que requiere mecanismos de protección que aseguren el correcto desarrollo de los gametos en el hombre (ver cuadro 1).

Cuadro 1: Mecanismos de protección de la espermatogénesis

Maduración

El producto final de la espermatogénesis en el testículo es el esperma inmaduro. Los cambios madurativos tienen lugar durante los procesos postesticulares. Los espermatozoides desprendidos del epitelio seminífero atraviesan diversos conductos hasta llegar al epidídimo, donde se almacenan hasta la eyaculación; en este tránsito reciben las secreciones provenientes de las glándulas sexuales accesorias (glándula prostática, vesículas seminales, glándula de Cowper), incrementan su motilidad y adquieren la capacidad de ser fértiles. Las glándulas son posibles puntos diana para tóxicos; si se afectaran, resultaría alterada la motilidad del esperma y su nutrición.

La duración del ciclo espermatogénico completo en el hombre es de unos 70 días en los testículos más, aproximadamente, entre 7 y 21 días de maduración en el epidídimo; por lo tanto, es de esperar un período de tiempo similar entre la exposición y la evidencia de efectos tóxicos, así como previo a la recuperación de una exposición tóxica.

Tóxicos para la fertilidad

Dada la complejidad del sistema reproductor, la fertilidad puede verse secundariamente alterada por toxicidad general, sobre el sistema nervioso central o sobre el sistema endocrino; pero para que una sustancia sea reconocida como tóxico para la fertilidad ha de mostrar especificidad de acción sobre el sistema reproductor.

Efectos de los tóxicos para la fertilidad

Los sistemas implicados en la reproducción suponen diferentes puntos diana para los tóxicos de la fertilidad. La figura 1 muestra cómo se integran estos sistemas entre sí.

Las interacciones de los tóxicos dan lugar a efectos adversos que se manifiestan en alteraciones de:

La toxicidad en un punto puede repercutir en el resto del sistema, por lo que estas alteraciones pueden presentarse aisladas o asociadas.

En términos generales, podemos agrupar los efectos adversos en:

Pruebas de fertilidad masculina

El método habitual de diagnóstico de infertilidad masculina es el examen del líquido seminal. El eyaculado contiene espermatozoides en un espectro de estructura y funcionalidad que va desde espermatozoides normales hasta anormales o inmaduros. Los límites de normalidad recomendados por la Organización Mundial de la Salud, son: volumen mínimo de 2 ml; concentración mínima de 20.000.000 espermatozoides/ml; mínimo de 40.000.000 de espermatozoides totales; movimiento progresivo en, al menos, el 50% del total o un mínimo del 25% con movimiento rápido progresivo; morfología normal en el 30% o más de los espermatozoides; vitalidad en, al menos, el 75%.

La tabla 1 muestra las posibles alteraciones que se pueden presentar dependiendo del parámetro analizado.

Tabla 1: Principales alteraciones detectables en un análisis de semen

Clasificación y etiquetado de tóxicos

La legislación española clasifica los tóxicos para la fertilidad en tres categorías sin distinción entre fertilidad masculina y femenina (véase tabla 2).

Tabla 2: Tóxicos para la fertilidad. Clasificación y etiquetado según R.D. 363/95

Todos las sustancias clasificadas como tóxicos para la fertilidad son además tóxicos para el desarrollo. Sólo el 1,2-dibromo-3-cloropropano (DBCP), tóxico para la fertilidad (categoría 1) también reconocido como mutágeno (categoría 2) y carcinágeno (categoría 2), no se encuentra clasificado como tóxico para el desarrollo, aunque tal efecto no es descartable.

Tanto el benzo[a] pireno como el DBCP pueden afectar a la reproducción por otros mecanismos de acción puesto que son sustancias mutagénicas.

Sustancias mutagénicas

Las sustancias mutagénicas poseen la capacidad de producir cambios permanentes en el material genético; si el cambio tiene lugar en el material genético que heredan los descendientes (células germinales), puede afectar a las generaciones posteriores.

Un mutágeno interacciona con el ADN produciendo una lesión que, si no se repara, o si la reparación resulta deficiente, puede dar lugar a una mutación. Esta última puede resultar letal o no para la célula.

No todas las sustancias mutagénicas en células somáticas son también mutagénicas en células germinales. En cambio, todos los mutágenos de células germinales lo son también en células somáticas. Por otra parte, las sustancias mutagénicas deben considerarse probablemente cancerígenas.

Posibles efectos de los mutágenos

En la reproducción masculina, el proceso diana para las sustancias mutagénicas es la espermatogénesis, pero no todas las células presentan el mismo riesgo ante la acción de un mutágeno. Tres factores las hacen diferentes:

Los cambios en el material genético que suponen las mutaciones permanecen indetectables hasta la aparición de efectos de muy diverso alcance (figura 3).

Fig. 3: Posibles efectos adversos de la exposición a sustancias mutagénicas

Algunas de estas consecuencias son sólo observables a muy largo plazo, en generaciones posteriores. En cambio, el primer efecto detectable clínicamente de un mutágeno puede ser un descenso de fertilidad. Una oligospermia o también las pérdidas pre- y posimplantación, detectables por un descenso de fertilidad en la pareja (pérdidas preimplantación y posimplantación tempranas) o como abortos espontáneos (pérdidas posimplantación más tardías), podrían servir como aviso de otros efectos adversos ligados a la exposición.

El caso del pesticida 1, 2-dibromo-3-cloropropano (DBCP) muestra la conexión entre problemas de fertilidad y otras consecuencias reproductivas adversas. El DBCP, de efecto selectivo sobre los testículos por toxicidad aguda y como mutágeno, puede causar atrofia del epitelio seminífero con pérdida de las espermatogonias. Inicialmente fue estudiado por sus efectos sobre la fertilidad de los trabajadores; los análisis de semen detectaron oligospermias e incluso azoospermias en algunos de ellos. Estudios posteriores han descrito aumentos en la tasa de abortos espontáneos en las mujeres de expuestos. En casos como éste, los problemas de fertilidad preceden a la detección de otros efectos mucho más difíciles de observar.

Clasificación y etiquetado de sustancias mutagénicas

Como indica el Real Decreto 363/95, las sustancias se clasifican como mutágenas con respecto a las malformaciones genéticas heredadas. Dependiendo de las pruebas aportadas a este respecto mediante una serie de ensayos normalizados, existen hasta tres categorías de mutágenos. La tabla 3 recoge las sustancias reconocidas legalmente, su clasificación, el tipo de ensayos recomendados para clasificarlas y el etiquetado correspondiente.

Tabla 3: Sustancias mutagénicas. Clasificación, ensayos y etiquetado según R.D. 363/95

(a) No se conoce ningún mutágeno de categoría I; los estudios epidemiológicos habrían de probar la relación entre exposición paterna y efectos en otra generación, lo que resulta extremadamente difícil.
(b) Todas las sustancias mutagénicas de categoría II, excepto TGIC, son también carcinógenos, con denominación R45.
(c) Los mutágenos de categoría III comparten frase de riesgo (R40) con los carcinógenos de categoría III.

Implicaciones preventivas

Para la prevención del efecto mutágeno no pueden establecerse unos límites de dosis "seguros", debido a su mecanismo de acción. Las medidas preventivas a adoptar frente a su exposición son equivalentes a las empleadas para la exposición a cancerígenos.

En las exposiciones a tóxicos para la fertilidad se admite la existencia de una relación dosis-respuesta y la posibilidad de establecer unos límites de dosis "seguros". Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los límites para la exposición laboral habitualmente empleados no se basan en este tipo de efectos.

Por otra parte, el hombre laboralmente expuesto a tóxicos para la reproducción, (incluyendo los tóxicos para el desarrollo), puede tener un papel mediador en la transmisión de estos contaminantes a la mujer, ya sea por transportarlos al hogar o por transmitirlos a su pareja vía fluido seminal.

Bibliografía

(1) Mº DE LA PRESIDENCIA
Real Decreto 363/1995, de 10 de Marzo
BOE núm. 133, 5-6-1995

(2) UNIÓN EUROPEA
Directiva 67/548/CEE, de 27-6-1967, y derivadas hasta la 22ª adaptación al progreso técnico
DOCE núm. 196, 16-8-67 hasta núm. 248, 30-9-96.

(3) GOLD, E.B. et al. (Ed.)
Reproductive hazards
Occup. Med., 9(3), 363-551, (1994)

(4) STEIN, Z.A. et al. (Ed.)
Reproductive problems in the work place
Occup. Med., 1(3), 361-535, (1986)

(5) TASKINEN, H.K. (Ed.)
Selected presentations from the Third International Course on Occupational Hazards and Reproduction
J. Occup. Environ. Med., 37 (8), 895-1052, (1995)

(6) THOMAS, J.A.
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In: Casarett & Doull's Toxicology, Fifth Edition, Unit 4, chapter 19, 547-581, 1995

(7) WORKING, P. K.
Reproductive toxicology
In: Patty's Industrial Hygiene and Toxicology, Third Edition, Vol. 3, Part B, 193-230, 1995